1999年，开始学习相声表演。2004年，正式与李菁合作演出。2005年，参加“北京相声小品大赛”中，凭借《我要幸福》获得相声专业组一等奖。2006年9月16日，参加“爱在此·乐在此·四季华庭金秋盛典——中国笑星歌舞晚会”；10月29日，与李菁合作表演对口相声《卖布头》。

2007年2月20日，参加德云社春节赴津演出，与谢天顺合作表演传统相声《大上寿》；7月17日，参加“纪念相声名家侯耀文先生专场演出及侯门弟子贺先生六十冥寿”，与李菁、曹云金、刘云天合作表演传统相声《文章会》、《大保镖》；8月18日，参加“纪念侯耀文艺术成就相声专场”。

2008年4月18日，参加天津八一礼堂演出。2009年3月，主持北京电视台《星夜故事秀》节目；11月25日，担任喜剧《丐中丐》发布会主持人，与李菁合作；12月17日，出演舞台喜剧《丐中丐》。

2010年5月，参加北京电视台《经典回眸》节目；10月6日，参加“相声新势力系列演出国庆全明星专场演出”。

2011年1月18日，与李菁参加“全球相声巡演北京首演——曹云金助兴演出”；2月2日，参加中央电视台春节联欢晚会，与李菁合作表演相声《独家录制》；2月23日，在北京之夜举行“星夜相声会馆开箱特别演出”；4月，出演津派喜剧电影《幸福秘方》，饰演大耳朵；6月，参演古装传奇剧《欢乐元帅》的拍摄；7月，参加中央电视台《开心辞典》节目；9月10日，在星夜相声会馆举行“中秋答谢观众”专场演出，与李菁表演相声《大审案》；10月27日，参加“我们这一年说相声”星夜相声会馆成立一周年纪念专场。

2012年1月5日，参演当代农村轻喜剧《兵法乡村》，饰演钱串子；1月9日，参加《美丽乡村》主题晚会，出演相声剧《媳妇的美好时代》；12月27日，客串出演都市婚恋轻喜剧《老公的春天》。

2013年6月，主持中央电视台戏曲频道戏曲节目《一鸣惊人》，与刘芳菲、李菁合作；9月28日，做客中央电视台《谢天谢地你来啦》节目，与应宁搭档；10月1日，亮相天津卫视《喜聚国庆》系列节目；12月20日，参演话剧《春节联欢晚饭》，与李菁合作；12月26日，参加“北京喜剧幽默大赛”，与李菁担任主演嘉宾。

2014年7月29日，参加北京卫视七夕晚会演出，与白雪演唱越剧《红楼梦》选段《天上掉下个林妹妹》；8月2日，参加北京电视台视频益智娱乐节目《超级观众》；8月10日，参加天津卫视访谈节目《英俊秀》；9月5日，参加北京电视台中秋特别节目《月来悦开心》，与李菁、王芳、王为念表演情景小品《谁在说》；9月14日，参加湖北卫视互动类综艺节目《我爱我的祖国》；9月17日，参加第五届天津相声节开幕活动，表演相声《说马唱马》；9月23日，加盟河北卫视益智类综艺节目《挑战九宫格》；10月5日，在长安大戏院彩唱京剧《空城计》；11月，参加贵州卫视《非常欢乐》节目；12月11日，参演相声评剧《杨三姐》，反串饰演杨母。

2015年4月11日，受邀参加天津广播电视台文艺频道《相声大会》节目冯阳专场；5月4日，参演语言杂技舞台剧《北京》，与李菁合作；5月8日，与李菁搭档表演舞台喜剧《我不是保镖》；10月19日，参加北京曲艺团复建暨《北京记忆》专场演出。

2016年1月13日，加盟陕西卫视公路生存挑战真人秀《丝绸之路万里行》第二季，与周晓鸥、许飞、邹杨组成固定成员；3月，出演悬疑电影《监狱疯云》；4月，在都市喜剧《男神抱抱》中饰演餐厅老板“贵哥”；7月，出演青春校园电影《十七岁的雨季》，饰演谭凯；12月，参演动作喜剧电影《铁道飞虎》，饰演算命大师。

2017年1月15日，参加重庆卫视春节联欢晚会，与迟永志搭档表演相声《逛庙会》；2月10日，参加江苏卫视元宵晚会，与谢波、李玉刚合作表演升级版小品《如此包装2017》；3月22日，参与主演古装青春魔幻探案剧《盛唐幻夜》；在剧中饰演泥古一角，是个大唐时期社会底层的小人物；10月28日，参加山东卫视“孝行齐鲁 大爱山东”重阳节晚会，与刘宸也合作表演《孝与笑》。

2018年1月，参加北京市河北梆子剧团第二届迎新年优秀剧目展演，参演河北梆子前辈、奇女子刘喜奎为主人公的民国戏《北国佳人》，饰演迟鼎斌一角；同年2月，参加天津卫视春节特别节目《新春笑满堂》，与闫佳宝、缇娜合作表演相声《过年去你家》。

2007年6月9日晚，何伟在自己的博客中贴出了一篇博文《何云伟的婚姻——给小娟的一封信》，文中以一万多字的篇幅，详述了何云伟和妻子梁小娟结婚半年多即遭遇感情不合，由于两人感情破裂，何伟心意已决选择离婚。

2013年9月，何伟在北京举行婚礼，迎娶中国戏曲学院研究生陈笛。

2006年3月23日，参与德云社为陆地园义演评剧举办的慈善演出串演评剧《秦香莲》。

2008年5月14日，在北京德云社剧场参加四川汶川地震赈灾义演。

2011年12月10日，参加“我们帮你越过寒冬——救助流浪动物爱心义演”。

2015年9月30日，参加环保公益活动生活微行动“文明旅游 袋动中国”启动仪式。

何伟其貌不扬，不帅也不高。他在舞台上放得开，能搞怪能扮丑能自嘲。他也演过不少的戏，虽然都是一些客串性质的小角色，但还是能发挥出他搞笑的功底，成为戏里的笑点。他搞笑滑稽的形象很难想象出现在一些正剧里，在《建党伟业》中，他饰演的“法国翻译官”特别到位。在扮演反面角色时，也运用了一些相声里段子的技巧。（人民网评）

何伟在快板《竹音雅韵》中，显示了他扎实、全面的基本功，展示了快板方面的功力，各个流派的快板风格经过他充满“包袱”的介绍，不仅让观众了解到了快板艺术的渊源，也对其风格和代表作有了较深的了解。（海南日报评）

何伟学赵丽蓉老师的唱腔非常到位，表现出了相声艺术和相声演员自身的表演功力。在评剧《杨三姐》中，他反串的杨母有点搞笑滑稽，有一大段悲腔。（演员李金铭、凤凰网评）