克拉克生于弗吉尼亚州卡罗琳县，1785年他的家庭搬到肯塔基州的路易斯维尔。在他的兄弟乔治参加了军队之后，威廉也跟随进了军队，参加了几次地方民兵竞选。1792年他在正规军被委任为一位陆军中尉，被分配了到安东尼·韦恩的美国军团。在那里他担任了4年的导游(tour)和参加了鹿寨战役(Battle of Fallen Timbers)。并且在这个期间，认识了梅里韦瑟·刘易斯上尉。

克拉克1796年离开军队，在他的路易斯维尔庄园和时常旅行消磨时间。1803年他向刘易斯请求参加远征军团。他作为刘易斯的副手，他首要集中了地图图画，远征的供应的管理，和当地植物群和动物区系的证明，并且在1806年返回后花费了很多时间巩固收集的信息。

1807年克拉克被任命了民兵的准将，和做了在路易斯安那印第安事务的管理者。他设定了他的密苏里州圣路易斯总部。当1813年密苏里被成立为州时，克拉克被任命为州长。在1812年战争期间他带领了几次竞选，并且在今威斯康辛州建立了第一个邮局。

在战争以后克拉克回到了印第安事务的管理，他使用各种各样的外交和军事措施镇压在区域的起义，譬如黑鹰战争(Black Hawk War)。他还作为测量员，他作为印第安事务管理者的岁月非常重要。

克拉克与朱莉娅·汉考克(Julia Hancock)在1808年1月5日结婚，有五个孩子，梅里韦瑟·刘易斯·克拉克以他的好朋友梅里韦瑟·刘易斯(1774-1809)命名，威廉·普雷斯顿·克拉克(William Preston Clark)(1811-1840)，玛丽·玛格丽特·克拉克(Mary Margaret Clark)(1814-1821)，乔治·罗杰斯·汉考克·克拉克(George Rogers Hancock Clark)(1816-1858)和约翰·朱利叶斯·克拉克(John Julius Clark)(1818-1831)。

1820年在朱莉娅去世以后他与她的第一代表妹哈丽特·肯奈利·拉德福德(Harriet Kennerly Radford)结婚，有三个孩子：杰弗逊·卡尼·克拉克(Jefferson Kearny Clark)(1824-1900)，埃德蒙·克拉克(Edmund Clark)(1826-1827)和哈丽特·克拉克(Harriet Clark)(早夭)。他的第二个妻子哈丽特死于1831年。

克拉克1838年9月1日死于圣路易斯，死后被埋葬在贝尔方丹公墓(Bellefontaine Cemetery)，他的坟墓有一个35英尺灰色花岗岩方尖碑被架设为标记。虽然他的家庭建立捐赠维护站点，在20世纪后起以前墓地失修。他的后裔筹集$100,000使方尖碑恢复原状，并且在2004年5月21日庆祝二百年他的著名远征开始仪式。

克拉克并且是著名的互助组织共济会的成员，他的启蒙纪录不幸地遗失，但在1809年9月18日，圣路易斯第111分部发行了一份为克拉克旅行的证明。

西部美国植物山字草(Clarkia)(在柳叶菜科晚樱草)，以他命名，还有像西部杀手鳟鱼(Oncorhynchus clarki)。还有以他命名的县在阿肯色、爱达荷、密苏里、蒙大拿和华盛顿。他还有一颗星星在圣路易斯星光大道(St. Louis Walk of Fame)。