十七年，与郑珍一同进京会试，次年，二人落第返回，受知府之聘，共同编纂《遵义 府志》。历三年成书。二十二年，受聘主讲湘川书院。二十六年，再度进京会试，余暇至书肆购买书籍，因此邂逅结交曾国藩。咸丰八年 (1858) 再次进京会试，均未如愿。遵父遗训，不务功名。滞留京师年余后，放弃候选，南下游历湖北、安徽、浙江、江苏，从曾国藩幕府逾十年。广交文人学士，搜集古籍珍本与金石书画。其才华学识，广受赞许。其间，曾于武昌为胡林翼刊校《读史兵略》，受聘苏州、扬州几家书局校刊古籍，至镇江文宗阁、扬州文汇阁访求散供典籍，去上元、句容访寻六朝齐梁碑喝石刻。遍历江南藏书文斋，着重研究版本目录学和金石学。

同治二年 (1863), 祁隽藻荐于朝，特旨以知县征用，莫友芝辞谢不就。仍潜心致力于 学问。十年秋，与其子莫绳孙同往扬州，途中突患急病，逝于舟中，终年61岁。时任两江 总督的曾国藩率下属官员数百人前往祭奠，送挽联云：“京华一见使倾心 , 当年虎市桥头，书肆订交，平钦宿学；江表十年常聚首，今日莫愁湖上，酒搏和泪，来吊诗人。”

莫友芝对金石版本目录学、训话学、声韵学、经学、史学均有很深造诣，与郑珍并称 “西南巨儒”。所著《郎亭知见传本书目》一书流传甚广，成为版本目录工作者、藏书家及古籍爱好者案头常备之书。版本目录学专著还有《宋元旧本书经眼录》3 卷《持静斋藏书 记要》2卷等，另有声韵训话学专著《唐写本说文木部笼异》1卷、《韵学源流》1卷；史志专著有《遵义府志》48 卷 (与郑珍合篡)、《黔诗纪略》33卷；诗词、散文有《邵亭诗抄》6卷、《吕F亭遗诗》8 卷、《影山词》2卷、《邵亭遗文》8卷、《棒茧谱注》1 卷、《古今集联》4 卷。未刊书稿有《郎亭书画经眼录》4 卷、《过庭碎录》12 卷、《棠阴杂志》1 卷、《郎亭经说》1 卷、《古刻抄》、《资治通鉴索隐》、《梁石记》、《旧本未见书经眼录机《影山草堂书目》6 册、《吕亭日记》2册等。

莫友芝工书法，四体皆工，尤长于篆、隶。是清代中晚叶书体创变中有成就的大家之 一。书法史学界将其与何绍基、赵之谦、吴昌硕等清代一流大家并称，认为其遗墨为书法 艺术宝库中的优秀作品。清末，有《莫邵亭先生墨迹》印行。