沈之瑜从事文物博物馆工作近40年。在他主管上海市社会文化期间，接管了亚洲文会博物馆和震旦博物院，并在这两院的标本基础上，筹建了上海自然博物馆；查实了中国共产党第一次代表大会会址，并恢复原状，成立纪念馆；协助有关单位整理恢复了中山故居；接办了华东文化部移交的文物仓库，加强了从废铜废纸中抢救文物、文献的工作；参与鲁迅墓的移葬和筹建鲁迅纪念馆。

1958年后，沈之瑜主持上海博物馆工作，先后建立了文物修复复制工场、文物保护技术科学实验室和电脑室，为文物保护和科学管理打下了基础；1960年9月起，上海博物馆馆长沈之瑜兼任上海市美术专科学校副校长，之后沈之瑜兼职过多，请上海市文化局卸去其副校长职务，1962年1月由他人接任；1972年之后，将上海博物馆综合陈列改为四个专题陈列，提高陈列的学术性、系统性、艺术性；改革开放之后，他筹划、组织出国展览，加强对外文化交流，提高了上海博物馆在国际上的声誉；在他领导下，编辑出版了文物图录、专著和《上海博物馆集刊》，加强了博物馆的学术研究。

沈之瑜在学术研究上，带头刻苦钻研、严谨治学。在“文化大革命”遭受严重迫害的恶劣处境下，仍潜心学习，钻研甲骨文。经多年努力，他与郭若愚合著《戬寿堂所藏殷墟文字补正》，撰写了《套卜大骨一版考释》、《甲骨卜辞新获》、《介绍一片伐人的卜辞》、《“百沟”、“正河”解》和《郭沫若同志在甲骨学方面的重大贡献》等学术论文。论著 有《关于任伯年的新史料》、《伟大的中国青铜艺术》、《倪瓒“渔庄秋霁图”解说》等。