州辟从事，转太学博士。镇北将军刘牢之，即其舅也，时镇京口，每有大事，常与参议之。会稽世子元显子彦章封东海王，以无忌为国中尉，加广武将军。及桓玄害彦章于市，无忌入市恸哭而出，时人义焉。随牢之南征桓玄，牢之将降于玄也，无忌屡谏，辞旨甚切，牢之不从。及玄篡位，无忌与玄吏部郎曹靖之有旧，请莅小县。靖之白玄，玄不许，无忌乃还京口。

　　初，刘裕尝为刘牢之参军，与无忌素相亲结。至是，因密共图玄。刘毅家在京口，与无忌素善，言及兴复之事，无忌曰：“桓氏强盛，其可图乎？”毅曰：“天下自有强弱，虽强易弱，正患事主难得耳！”无忌曰：“天下草泽之中非无英雄也。”毅曰：“所见唯有刘下邳。”无忌笑而不答，还以告裕，因共要毅，与相推结，遂共举义兵，袭京口。无忌伪著传诏服，称敕使，城中无敢动者。

　　初，桓玄闻裕等及无忌之起兵也，甚惧。其党曰：“刘裕乌合之众，势必无成，愿不以为虑。”玄曰：“刘裕勇冠三军，当今无敌。刘毅家无儋石之储，樗蒱一掷百万。何无忌，刘牢之之甥，酷似其舅。共举大事，何谓无成！”其见惮如此。及玄败走，武陵王遵承制以无忌为辅国将军、琅邪内史，以会稽王道子所部精兵悉配之，南追桓玄，与振武将军刘道规俱受冠军将军刘毅节度。玄留其龙骧将军何澹之、前将军郭铨、江州刺史郭昶之守湓口。无忌等次桑落洲，澹之等率军来战。澹之常所乘舫旌旗甚盛，无忌曰：“贼帅必不居此，欲诈我耳，宜亟攻之。”众咸曰：“澹之不在其中，其徒得之无益。”无忌谓道规曰：“今众寡不敌，战无全胜。澹之虽不居此舫，取则易获，因纵兵腾之，可以一鼓而败也。”道规从之，遂获贼舫，因传呼曰：“已得何澹之矣！”贼中惊扰，无忌之众亦谓为然。道规乘胜径进，无忌又鼓噪赴之，澹之遂溃。进据寻阳，遣使奉送宗庙主祏及武康公主、琅邪王妃还京都。又与毅、道规破走玄于峥嵘洲。无忌进据巴陵。玄从兄谦、从子振乘间陷江陵，无忌、道规进攻谦于马头，攻桓蔚于龙泉，皆破之。既而为桓振所败，退还寻阳。无忌与毅、道规复进讨振，克夏口三城，遂平巴陵，进次马头。桓谦请割荆、江二州，奉送天子，无忌不许。进军破江陵，谦等败走。无忌侍卫安帝还京师，以无忌督豫州扬州淮南庐江安丰历阳堂邑五郡军事、右将军、豫州刺史、加节，甲仗五十人入殿，未之职。迁会稽内史、督江东五郡军事，持节、将军如故，给鼓吹一部。义熙二年，迁都督江荆二州江夏随义阳绥安豫州西阳新蔡汝南颍川八郡军事、江州刺史，将军、持节如故。以兴复之功，封安成郡开国公，食邑三千户，增督司州之弘农扬州之松滋，加散骑侍郎，进镇南将军。

　　卢循遣别帅徐道覆顺流而下，舟舰皆重楼。无忌将率众距之，长史邓潜之谏曰：“今以神武之师抗彼逆众，回山压卵，未足为譬。然国家之计在此一举。闻其舟舰大盛。势居上流。蜂虿之毒，邾鲁成鉴。宜决破南塘，守二城以待之，其必不敢舍我远下。蓄力俟其疲老，然后击之。若弃万全之长策，而决成败于一战，如其失利，悔无及矣。”无忌不从，遂以舟师距之。既及，贼令强弩数百登西岸小山以邀射之，而薄于山侧。俄而西风暴急，无忌所乘小舰被飘东岸，贼乘风以大舰逼之，众遂奔败，无忌尚厉声曰：“取我苏武节来！”节至，乃躬执以督战。贼众云集，登舰者数十人。无忌辞色无挠，遂握节死之。诏曰：“无忌秉哲履正，忠亮明允，亡身殉国，则契协英谟；经纶屯昧，则重氛载廓。及敷政方夏，实播风惠。妖寇构乱，侵扰邦畿，投袂致讨，志清王略。而事出虑外，临危弥厉，握节陨难，诚贯古贤，朕用伤恸于厥怀。其赠侍中、司空，本官如故，谥曰忠肃。”子邕嗣。

　　初，桓玄克京邑，刘裕东征，无忌密至裕军所，潜谋举义，劝裕于山阴起兵。裕以玄大逆未彰，恐在远举事，克济为难。若玄遂窃天位，然后于京口图之，事未晚也。无忌乃还。及义师之举，参赞大勋，皆以算略攻取为效，而此举败于轻脱，朝野痛之。