西索科出道于法国地方小俱乐部，14岁时他决定以足球作为事业。后来他被欧塞尔的球探相中，2002年在欧塞尔开始他的职业生涯，但却不能挤身于欧塞尔的一队。但仅一个球季后，18岁的西索科离开欧塞尔，转会西班牙瓦伦西亚。当时的西索科被视为一位前锋球员，但当时瓦伦西亚的新教练贝尼特斯认为他相当有潜质，可以改造为一个精力旺盛的中场，就是他现在所踢的位置。 2004年9月，当西索科在瓦伦西亚时引起一段争议。事缘西索科代表马里参加06世界杯非洲区外围赛对塞内加尔比赛后，迟到返回球队训练，当时他向领队云尼亚里声称参加一场对肯尼亚的友谊赛。但西班牙传媒不久便发现该场比赛根本没有举行，西索科是因为父亲被送到了医院，而回家探望。云尼亚里原谅了他，并道：“他很年青，因此他犯了错误。”2005年7月10日利物浦捷足先登，先埃弗顿一步把西索科从瓦伦西亚带至利物浦，转会费560万镑。西索科两季前由欧塞尔加盟瓦伦西亚，正是由贝尼特斯一手引进，因此贝尼特斯相当了解其实力。很多人将西索科视为欧洲的明日之星，利物浦领队贝尼特斯极度赞扬西索科，认为“他有比同年纪的人难以置信的能力。”效力利物浦初期，西索科的表现确实与刚加盟阿森纳的维埃拉相似，经常因为铲球判断时间不准、鲁莽拦截而被罚黄牌。然而，他这种紧逼性的防守风格对利物浦相当有用，西索科迅速融入球队，很快便获得红军球迷的支持，为他制作一幅有"Momo Is Boss"口号的马里旗帜。

2006年2月，欧冠1/8决赛赛事首回合，利物浦作客对葡超俱乐部本菲卡，被对方球员比图踼伤了右眼，被即时送住医院。经过检查证实视网膜严重受伤，令西索科的足球事业几乎终结，但经过手术治疗后，复原情况良好。一个月后，西索科已经戴着保护眼镜再为利物浦上阵，该场英格兰联赛杯第六轮对伯明翰的赛事，利物浦大胜7:0。该季，西索科更于英格兰足总杯对西汉姆联决赛上阵，协助红军夺得冠军。

2006年，西索科在俱乐部举办的“100位震撼高普看台的球员”(100 Players Who Shook The Kop)选举当中，获选为第93名，可见他在利物浦球迷心目中的地位。

2006-07年球季，西索科有一个不俗的开始。在英格兰社区盾对去届联赛冠军切尔西的比赛中，其出色表现令利物浦以2:1击败切尔西，他更获选为该场最佳球员。但在他复岀不久，11月9日在英格兰联赛杯对伯明翰一仗中，西索科肩膀脱臼，缺阵三个月。最终在2007年2月10日对纽卡斯尔联的联赛才能够复岀并正选上阵。伤愈后，对他真正的考验是欧冠1/8决赛淘汰赛对去届冠军巴塞罗那，该场西索科被欧洲足联选为最佳球员。但是余下球季他却要面对于一月加盟的阿根廷中场马斯切拉诺的挑战，两人竞争中西索科处于下风，在欧冠决赛中，马斯切拉诺更获正选上阵压制卡卡。因此，不禁令人怀疑他会离开红军，大俱乐部如尤文图斯、巴塞罗那均表示对西索科的兴趣。但在2007年6月28日，西索科与红军续约四年直至2011年，打破离开俱乐部的传闻。

2007-08塞季利物浦大量增兵，引入贝纳永、瑞恩·巴贝尔等进攻球员和巴西小将卢卡斯，除了令杰拉德不用兼任右中场，可重归中场中的位置，西索科成为中场中路位置的最后选择。 西索科于8月25日的比赛才获得正选上阵，该场利物浦作客桑德兰，西索科于上半场28分钟接应沃罗宁的传球，于禁区顶离龙门25码处射入一球。该球是利物浦历史上第7000个入球，亦是西索科效力利物浦以来的第一个入球。随着马斯切拉诺开始受重用，而且巴西小将卢卡斯·利华表现成熟，西索科已经被挤到冷板凳上。2008年1月29日，利物浦正式以820万英镑把西索科卖给尤文图斯，西索科同样穿上22号球衣。

西索科在2008年1月转会窗中转会至意大利球队尤文图斯，凭优秀的拦截技术，大大解放了球队后防的压力，助尤文图斯夺得参加欧冠资格。2008年8月，尤文图斯决定与西索科续约，为期5年的新合约，至2013年6月30日到期。

北京时间2015年6月25日，上海申花队官方宣布里中场穆罕默德·西索科加盟球队。

2018年7月4日，西索科加盟杰志。

西索科于法国出生，曾代表法国参加U21的赛事。但根据国际足联新规例，他最终选择代表马里。他于2003年11月19日首次代表国家队与摩洛哥进行一场友谊赛。他是马里国家队的重心人物，在2004年非洲国家杯带领球队打入四强，出战5场并射入一球。在2004年奥运足球比赛中他亦代表马里上阵，虽然在小组以首名出线，但其后于四分一决赛中被意大利以1:0击败。

瓦伦西亚：

2003-04西班牙甲组足球联赛 冠军2003-04欧洲联盟杯冠军

2004欧洲超级杯冠军

利物浦：

2005欧洲超级杯冠军

2005-06英格兰足总杯冠军

2006英格兰社区盾冠军