1867年10月14日生于爱媛县一个下层武士家庭。中学时代一度喜爱文学，后受自由民权运动影响，改志从事哲学和政治。1884年考进东京大学预备部后，向诗人井手真棹学习创作短歌，并为坪内逍遥的《当世书生气质》和幸田露伴的《风流佛》所，重新爱好文学。1889年因患结核病咯血后，取意杜鹃啼血，改号为子规。1892年东京大学国文专业中途辍学，进入日本新闻社。

最初有志于哲学和政治，后受幸田露伴所作《风流佛》的影响，从事文学创作。1891年冬，着手编辑俳句分类全集的工作，1892年发表的《獭祭书屋俳话》对传统的俳句提出严峻的批评，成为俳句革新的先声。1895年从军参加中日甲午战争，因肺病恶化而退伍。从此卧床不起。主要致力于研究和革新俳句、短歌等传统文学形式，提倡创作写实的、具有绘画性的、印象性的俳句，同时也进行一些启蒙性的评论活动。创办俳句诗人组织“松风会”，并于1897年参加创办《杜鹃》杂志，同高浜虚子、河东碧梧桐、夏目漱石等诗人和作家一起，全力支持该杂志，使《杜鹃》大有一统整个俳句诗坛之势，对后世产生很大影响。

正冈子规的早期作品有1892年的《月亮的都城》、1897年的《花枕》和《曼珠沙华》等小说。1893年发表《芭蕉杂谈》，对松尾芭蕉作出独特评价。其他主要作品有1885－1896年间受与谢芜村影响较大的5卷本俳句集《寒山落木》、1897－1902年用写实手法完成、风格平淡的2卷本《俳句稿》和1904年由弟子左千夫等编选的短歌集《竹之里歌》及1895年的《俳谐大要》、1897年出版的《俳句诗人芜村》，对主要吟咏风景的与谢芜村给予高度评价。1898年的《致歌者的书简》等诗论和1896年的《松萝玉液》、1901年的《墨汁一滴》、1902年的《病床六尺》和1901－1902年的《仰卧漫录》等随笔集。

正冈子规的俳句、短歌一反传统写法，具有现实性和客观性，使俳句等作为能够适应新时代文学精神的一种形式而再次获得艺术生命。他认为诗人应该如实地反映事物，并且应该使用当代的语言。随笔追求简洁平明而又富有起伏的文风。1900年，他在《日本新闻》上发表一篇题名《叙事文》的随笔，介绍“写生”一词，借以阐述他的论点。对日本8世纪的和歌集《万叶集》十分推崇，通过自己的文章促使人们对该作品和对俳句诗人芫村重新发生兴趣。而对纪贯之参加编纂的日本第一部敕选诗集《古今和歌集》则认为其过于拘泥于对传统的尊重，重词藻而轻内容。《致歌者的书简》反映了这一观点。 为此曾同与谢野宽发生激烈论争。

1899年，正冈子规和弟子们一同创办“根岸派短歌会”，同与谢野铁干和与谢野晶子夫妇为代表的浪漫主义诗歌组织“新诗社”相对立，成为当时日本诗坛的两大流派。晚年除诗歌创作外，还喜爱水彩画。1902年9月19日去世。死后以俳句革新家的身份享誉日本文坛。

司马辽太郎的长篇巨著《坂上之云》描述松山藩出身的秋山好古和秋山真之兄弟，以及自幼一起长大的文学家正冈子规的故事。