1978年，张丰毅以优秀的成绩名列前茅而进入北京电影学院表演系学习。

1980年，正读二年级的张丰毅被香港凤凰影业公司导演选中，在《塞外夺宝》中饰演男主角荆大雷，这是他的第一部电影作品。

1981年，北影凌子风导演老舍先生名著《骆驼祥子》，经过慎之又慎，严之又严的挑选，最终确定由张丰毅饰演祥子。初出茅庐的张丰毅倾注全部身心投入这一形象的塑造，“祥子”一角，让他声名鹊起。

1986年，张丰毅凭借《鸽子迷的奇遇》，获得首届中国电影表演协会优秀男演员奖。

1990年，张丰毅与吕丽萍合作主演电影《龙年警官》，再度获得第3届中国电影表演协会优秀男演员奖。

1993年，张丰毅与张国荣、巩俐主演《霸王别姬》。

1996年，张丰毅凭借《和平年代》，获飞天奖优秀男演员奖。

1997年，张丰毅出演由陈凯歌执导的《荆轲刺秦王》男主角荆轲。

2003年，张丰毅凭借话剧《这里的黎明静悄悄》，拿下第二十届中国戏剧梅花奖。

2004年，张丰毅凭借《历史的天空》，获飞天奖优秀男演员奖。

2008年，张丰毅在吴宇森导演的电影《赤壁》中饰演曹操，获得第28届香港电影金像奖最佳男配角提名。

2011年2月，张丰毅参演电视连续剧《中国远征军》，饰演“东方隆美尔”孙立人。

2012年4月，张丰毅主演电视剧《雾都》；9月，主演的电影《白鹿原》上映；同年，赴柏林电影节参加《白鹿原》全球首映。

2014年，张丰毅主演电视剧《武则天》；随后，参加东方卫视真人秀节目《两天一夜》（第二季）；12月，主演的电视剧《长沙保卫战》开播。

2015年2月18日，参加2015年中央电视台春节联欢晚会，搭档段奕宏、朱亚文，演唱歌曲《中华好儿孙》 。

2016年，主演3D电影《大闹东海》。

2017年，参演电视剧《莫语者》。3月28日，主演的反腐电视剧《人民的名义》在湖南卫视播出，饰演汉东省委书记沙瑞金。11月，参演电视剧《九州缥缈录》。12月，凭借《人民的名义》获第八届澳门国际电视节金莲花奖最佳男演员提名。

2018年2月10日，参加真人秀节目《声临其境》。3月，入选《中国电视剧60年大系u2022人物卷》。3月28日，参演电视剧《江山纪》。5月，参演的电视剧《宣武门》开播。

1991年，在儿子张博宇两岁时，张丰毅结束了与前妻吕丽萍维持了3年的婚姻生活。

1994年春节过后，张丰毅和霍凡举行了简单的婚礼。