赵毅出身三代梨园，祖父、父亲都是武丑演员，祖父曾和梅兰芳同台演出。赵毅在中国戏曲学校学了7年，唱了2年丑角，这些都为赵毅以后的表演生涯打下了基础。

当初郭宝昌找赵毅拍《大宅门2》就始于京剧。那时赵毅去试戏，郭宝昌却和他聊起了京剧，聊马连良、梅兰芳、裘盛戎等，与电视剧一点关系都没有。但《大宅门1》第一次拍了5集就流产了，后来第二次筹拍时，郭宝昌依旧把赵毅找来扮演白敬业，那一年赵毅还进了胡玫执导的《雍正王朝》剧组，扮演李卫，开始被观众认识 。

身为三代梨园之子的赵毅，本来应该在京剧舞台上展开他的人生。做为专业丑角演员他有良好的艺术天分。但是，命运让他在走出中国戏曲学院的校门后不久，戴着中国京剧院演员的头衔，投身到了前景诱人而又竞争激烈的影视圈。1993年一个偶然的机会，使赵毅圆了当影视演员的梦。在四十集电视剧《牛子厚与富连成》，饰演剧中白荣年一角。这部戏成了他的处女作。从此，赵毅的面孔开始闯入人们的视线，在公众的记忆中他已经渐渐变得有声有色，变得不能被旁人代替。

一分耕耘，一分收获。短短数年间的辛勤艺术劳动，使赵毅的个人档案有了光彩夺目的记录。仅在中央一套黄金档播出的大戏就有《雍正王朝》(饰演李卫)、《大宅门》(饰演白敬业)、《天下粮仓》(饰演许三金)、《太平天国》(饰演恭亲王奕)等等。即使是“老字号”的演员，能有如此的成绩单也该算得上是来之不易。

1997年，参演《雍正王朝》，饰演李卫 。

2000年，在《大宅门》里饰演白敬业；参演《太平天国》，饰演恭亲王奕訢。

2002年，参演《天下粮仓》，饰演许三金。

2003年，主演《激情燃烧的岁月2》饰演石林一角 。同年，在马戎导演的都市情景喜剧《老威的X计划》中饰演陈小眼，与刘威、林洁、马以合作。

2006年，与吴君如主演《天下第一媒婆》 。

2007年5月，主演的展现家庭亲情的电视剧《常回家看看》播出，饰演孝子建平 。

2008年11月，参演《家有儿女》系列姊妹篇电视剧《家有儿女新传》，在剧中饰演“麻辣教师”，会想出很多稀奇古怪的手段来教育学生，并让他们心服口服 。

2010年，出演励志题材电视剧《大潮如歌》。

2012年3月，主演的聚焦20世纪70年代的“凤凰女”的电视剧《小麦进城》播出，饰演反派小叔林丛 ；11月，参演冯小刚电影《一九四二》，在剧中与张国立饰演一对父子。

2013年5月，主演的《闯关东》系列收官之作《闯关东前传》在央视黄金剧场开播，赵毅在剧中饰演山东汉子”管水“，他生于清末乱世，历经为父报仇、关外逃荒、上山做匪、跨国娶洋妞等一连串的动荡命运，最终为了家族安危浪子回头 。

2015年12月，与明道、张晞临、邬君梅等主演的都市话题轻喜剧《私房钱》在河南卫视星光剧场播出，赵毅饰演的“北京土著”许大宝 。

2016年2月，与寇振海、李明、王紫齐、赵心怡主演的电视剧《陈炉古镇》在湖州举行记者会。12月，与柴碧云、刘金山等人合作主演的古装廉政题材电视连续剧《糊涂县令郑板桥》，在武汉电视台二套电视剧频道播出，赵毅在剧中饰演为官清正爱民、办案机智聪慧的一代廉吏郑板桥。

2018年，参演电影《尖刀之风雷诀》。3月16日，担任电视剧《邓丽君之我只在乎你》制片人。

《娃哈哈香瓜籽》

2003年北京电视台春节联欢晚会《送温暖》

2008年06月19日《北京小吃》张少华等加盟

在《走四方》中，赵毅饰演一个质朴的河南小伙二喜，在外打拼多年，一次偶然的衣锦还乡之后，感受到了久违的亲情、爱情、友情三种浓烈的感情交织在一起的感觉，赵毅在影片中将一个小人物的悲欢离合、喜怒乐愁演绎得真实质朴、发人深思（新浪娱乐评） 。

赵毅出道以来参演过《雍正王朝》、《天下粮仓》、《小麦进城》等影视剧作品，观众印象最深的仍然是《一九四二》、《大宅门》中塑造的类似纨绔子弟等小人物形象，因此他被冠以“国民少爷”的称号（网易娱乐评） 。