嘉庆十三年（公元1808年）李毓昌中进士，没靠祖辈庇佑，没靠金钱通路，没靠关系网活动，他纯靠刻苦研读才得以出头。

　　榜下以后后补知县用，当年他便被派往山阳查赈。那年淮安（当时叫山阳，是府、县所在地）遭灾，清还发赈银救济灾民，山阳知县王伸汉大肆贪污，恐怕被查，便精心贿赂前来查赈的官员。10名官员中唯独李毓昌不为所惑，同知情不报的受贿者形成鲜明对照。

　　李毓昌忍饥寒，住破庙，不畏艰难，亲赴农村，深入民宅认真调查，与放赈名单逐一核对，掌握了王伸汉虚报户口，亲扣赈银的底细：他竟然侵占了赈银9万两中的2万3千两，他的黑手致死了无数灾民的生命。愤怒的李毓昌准备报告淮安府。

　　获悉李毓昌的动向后，王伸汉大为惊恐，假惺惺设宴利诱李毓昌但遭到拒绝。王伸汉见金钱不起作用，便设毒计买通李毓昌的三个仆人将投下毒茶水给李毓昌喝，致李腹痛吐血，又用丝带勒死，随后伪造自缢身亡现场。王伸汉与淮安知府密谋定案，使李毓昌受屈死蒙深冤。

　　嘉庆十四年（公元1809年）春，李毓昌妻在丈夫遗物中发现血衣和写有“山阳冒赈，以利啖毓昌，毓昌不敢受，恐上负天子”的禀贴残稿，顿时对丈夫之死生疑心。

　　经开棺检验，知李毓昌生前中毒，并非自缢。李毓昌叔父李泰清便赴京城向都察院告状，嘉庆皇帝对当时的贪官横行极为恼火，为中兴图治，决心严厉整顿吏治，李毓昌这桩查赈大员蒙冤命案成为向贪官开刀的口子。

　　案情很快大白，嘉庆皇帝亲自批示，于嘉庆十四年（1809年）夏，将谋害李毓昌的贪官、刁吏、恶仆王伸汉、王毂、包祥、李祥、顾祥、马连升等处死，革职流放了两江总督铁保、江苏巡抚汪日章，还惩处了其他涉案的官吏和9名查赈大员。李毓昌冤案终得昭雪。嘉庆皇帝亲作《悯忠诗》表达对李毓昌清正廉明人格的首肯，刻石立于李毓昌墓前。