佩内洛普·克鲁兹曾在西班牙国家艺术剧院接受过9年的古典芭蕾专业培训，之后又拜西班牙一些舞蹈家为师，继续学习芭蕾。15岁那年，她战胜300多名候选人而获得电视选秀的优胜，克鲁兹也因此告别了苦练多年的芭蕾，踏上了演艺之路 。

1992年，她首次在大银幕亮相，在影片《火腿火腿》中扮演一名与工厂主儿子相恋的缝纫女工。同年又拍摄了《美丽的季节》、《反叛者》及《因为有爱》。

1994年，克鲁兹到美国发展。

1995年，与尼克汉姆合作了《天使之恋》。

1997年，她第一次与导演阿莫多瓦合作，在其执导的《抖动的肉体》中饰演一个小角色。

1998年，佩内洛普·克鲁兹因《你梦中的女孩》一片获得过西班牙最佳女演员奖。1993年，克鲁兹在获得奥斯卡最佳外语片大奖的《BelleEpoque》出演了4姐妹之一。

1999年，克鲁兹在获得奥斯卡最佳外语片大奖的《有关我母亲的一切》中饰演一位可爱的修女。

2000年，好莱坞片邀请克鲁兹主演了《顶级女郎》和《骏马》。在《顶级女郎》这部类型喜剧片里，克鲁兹饰演了一个自信而迷人的厨师。在《骏马》中，她她饰演了墨西哥农场主美丽的女儿。

2006年，她和阿莫多瓦又一次合作影片《回归》，并因此入围奥斯卡、金球奖及英国电影学院奖最佳女主角。

2009年，克鲁兹凭借在伍迪·艾伦影片《午夜巴塞罗那》中的表演获第81届奥斯卡奖最佳女配角奖。

2011年4月1日，佩内洛普·克鲁兹在老公哈维尔·巴登以及约翰尼·德普的陪伴下，在加州好莱坞的El Capitan剧院门前按下了自己的手印。她成为星光大道上的第2436个留下名字的明星，也是首个在星光大道上留下名字的西班牙女星。

2016年1月，《超级名模2》主演佩内洛普·克鲁兹和影片中的“超级名模”Derek（本·斯蒂勒）登上美国Vogue杂志的封面，还为杂志拍摄一组大片。当红超模Gigi Hadid、Jourdan Dunn以及设计师王大仁甘当绿叶，为影片助阵。

2016年2月12日，由本·斯蒂勒自导自演，欧文·威尔逊、佩内洛普·克鲁兹、克里斯汀·韦格等人主演的喜剧《超级名模2》在美国上映。同年，加盟电影《东方快车谋杀案》。

2018年1月17日，参演的电视剧《美国犯罪故事：刺杀范思哲》播出。3月3日，获得第43届凯撒奖荣誉凯撒奖。5月，主演的电影《人尽皆知》成为第71届戛纳国际电影节开幕影片。7月，参与电影《痛苦与荣耀》的拍摄。同月，凭借《刺杀范思哲》获2018艾美奖限定剧最佳女配角提名。同年，参演电影《355》。

2010年7月，佩内洛普·克鲁兹和哈维尔·巴登结婚。

2011年1月26日，36岁的佩内洛普·克鲁兹生下男婴。

2013年7月22日，佩内洛普·克鲁兹又为她的丈夫哈维尔·巴登生下一个女儿。

1998年，她把她出演《The Hi-Lo Country》的全部片酬一次性地捐献给特丽莎修女的儿童庇护组织，此后还一直通过马德里的Sabera基金会向该组织捐款或者提供其它资助，并专程去加尔各答为该组织做过义工。