1872年3月10日，毕世修生于今意大利中部锡耶纳省的RaddainChianti城；1887年9月入方济会，1894年初晋铎。1894年9月，受方济会委派来华，于湖北省襄阳县、南漳县负责传教工作。1900年担任襄阳县总铎。

1900年7月初，受北方义和团运动的影响，襄阳县盛传天主堂内外籍传教士杀害小孩；1900年7月8日，有乡民与教民于襄阳天主堂门前发生纠纷，毕世修遂将乡民捆送至襄阳县衙；因对判决不满，与县令李祖荫在县衙发生冲突；外间传说毕世修袒护教民，引发民变。群众相继捣毁襄阳县天主堂与黄龙档天主堂，毕世修在李祖荫的劝说下，暂避于汉口。

1901年，在法国驻汉口领事的干预下，清朝政府委托安襄郧荆兵备道与鄂西北代牧区签订，出示保护教民、教士和教堂，缉拿民变人员，相关官员撤职查办。毕世修也回到襄阳总堂，并趁机大力发展教务。

1904年5月10日，教廷委任毕世修为天主教鄂西北代牧区（又称）主教，（古希腊城市）。1904年10月2日，于接受了天主教鄂东代牧区主教江成德的祝圣。

毕世修担任主教后，一方面提倡“生息”和“开源”，兼并土地，投资不动产，放贷生息等；另一方面，加大向欧美国家募捐的力度。逐步减少对于教廷传信部的经费依赖。

1904年，毕世修在谷城县沈垭主教座堂开办道范学校；1907年，毕世修于改建谷城县黄山垭堂会为西式教堂。

1908年，因沈垭地处山区，交通闭塞，毕世修将主教公署以及附属机构迁移至老河口县城；1911年，派遣意大利司铎索栋梁于樊城定中街建立教堂；1912年，毕世修由意大利募得23万法郎，于老河口县城建立天主教宏慈医院；1913年，开办嘉纳女子学校；1915年，又于仁义街开办明德高等学校，县政府曾赠送“秀启文明”匾额，用以表彰其办学成绩；1919年，派遣意大利司铎林春甫、明德正修建郧县天主堂。

1917年9月，护法运动爆发；1918年1月，北洋政府张怀芝以及湖北督军王占元所部与护法军黎天才、王天纵激战于老河口、襄阳；毕世修曾以社会名流的身份，致电北洋政府总统冯国璋、总理王士珍、陆军总长段祺瑞；居中调停南北战争。

1920年6月，毕世修前往枣阳县巡查教务，6月30日，因病去世；后埋葬于老河口县城玉皇阁外。